چاقی یک بیماری مزمن چند عاملی است که 650 میلیون بزرگسال را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می دهد. این بیماری با عوارض سلامت جسمی و روانی از جمله عوامل خطر بیماری قلبی عروقی (دیس لیپیدمی، فشار خون بالا ، قندخون بالا، التهاب)، بیماری عروق کرونر قلب، نارسایی قلبی، فشار خون بالا و فیبریلاسیون دهلیزی و دیابت مرتبط است. کاهش وزن 5 درصد یا بیشتر از وزن اولیه به بهبود این عوارض کمک می‌کند و کاهش وزن بیشتر فواید سلامتی بیشتری را به همراه دارد. مداخله جامع در سبک زندگی سنگ بنای درمان چاقی است، اما کاهش وزن غیربهینه و بازیابی وزن در این رویکرد رایج است.
داروهای ضد چاقی هنگامی که همراه با رژیم غذایی کم کالری و افزایش فعالیت بدنی توسط افرادی با شاخص توده بدنی بیشتر و یا مساوی 30 کیلوگرم بر متر مربع یا بیشتر و مساوی 27 کیلوگرم بر متر مربع با بیماری های همراه مانند دیابت نوع 2، فشار خون بالا یا دیس لیپیدمی استفاده می شود، به تسهیل مدیریت وزن کمک می‌کند. بیمارانی که قادر به دستیابی به اهداف کاهش وزن (مثلاً 5٪ کاهش وزن اولیه در 3-6 ماه) نباشند ممکن است درمان کمکی را با داروهای ضدچاقی دنبال کنند. در ایالات متحده آمریکا، حدود 5/53 درصد از بزرگسالان واجد شرایط استفاده از داروهای کاهش وزن هستند. در حال حاضر پنج دارو برای کنترل وزن مزمن در ایالات متحده (لیراگلوتید، اورلیستات، نالترکسون/بوپروپیون، فنترمین/توپیرامات و سماگلوتاید)، سه دارو در اروپا (لیراگلوتید، اورلیستات، و نالترکسون/بوپروپیون) و یک دارو در چین ( اورلیستات) مورد تایید قرار گرفته‌اند. این داروها مکانیسم‌های اثر متفاوتی دارند که مسیرهای متنوعی را در رابطه با تنظیم وزن هدف قرار می‌دهند.
یکی از این مسیرها، سیستم هورمونی اینکرتین است. پپتید 1 شبه گلوکاگون (GLP-1) هورمونی است که از ژن پروگلوکاگون در سلول های L دیستال روده کوچک و کولون در پاسخ به دریافت مواد مغذی خوراکی آزاد می‌شود. این هورمون به گیرنده‌های GLP-1 که در بافت‌هایی مانند سلول‌های بتای پانکراس، مخاط معده، کلیه، قلب و هیپوتالاموس بیان می‌شوند، متصل می‌شود که باعث تحریک تولید و ترشح انسولین در حالت هایپرگلیسمی، مهار آزادسازی گلوکاگون در حالت هایپرگلیسمی یا اوگلیسمی، کاهش تخلیه معده و کاهش مصرف غذا می‌شود. نیمه عمر GLP-1 1 بسیار کوتاه است است و توسط آنزیم دی پپتیدیل پپتیداز4(DPP-4) تخریب می‌گردد.
آگونیست های مصنوعی GLP-1 مقاومت متغیری در برابر تخریب آنزیمی دارند و بنابراین نیمه عمر طولانی تری دارند و استفاده درمانی را تسهیل می کنند. یکی از داروهای این دسته، سماگلوتاید (اوزمپیک) است که توسط FDA در سال 2021 به عنوان دارویی برای کاهش وزن در کنار کاهش دریافت کالری و افزایش فعالیت بدنی برای مدیریت مزمن وزن در بزرگسالان مبتلا به چاقی (شاخص توده بدنی بالاتر از30 کیلوگرم بر متر مربع) و یا بزرگسالان دارای اضافه وزن (شاخص توده بدنی بالاتر از 27 کیلوگرم بر متر مربع) با حداقل یک بیماری همراه مرتبط با وزن بالا تایید شد.
جدا از مطالعه اثرات سودمند بالقوه عوامل جدید کاهش دهنده وزن و گلوکز خون از جمله آگونیست های مصنوعی GLP-1 محققان به طور فزاینده ای بر جنبه های ایمنی بلند مدت تمرکز می‌کنند. تا حدی به دلیل حضور گسترده گیرنده های GLP-1، چندین اثر نامطلوب مشاهده شده است که از آن میان پانکراتیت، سرطان لوزالمعده و سرطان تیروئید در ابتدا به عنوان هشدارهای ایمنی علامت گذاری شدند. سماگلوتید تا حدودی در میان آگونیست های مصنوعی GLP-1خاص است زیرا تنها دارویی است که هم به صورت تزریق زیر جلدی و هم به عنوان یک فرمول خوراکی موجود است. علاوه بر این، بعد از سال‌ها مصرف پس از تایید بازاریابی آگونیست های مصنوعی GLP-1 ، آزمایش‌های ثبت شده می‌تواند بر روی خطرات ایمنی بالقوه شناخته شده این دسته دارویی تمرکز کند.
هر دو فرمولاسیون زیر جلدی و خوراکی سماگلوتاید در برنامه های مطالعاتی مختلف ازجمله SUSTAIN ، CVOT، PIONEER و ... تحت آزمایشات بالینی گسترده فاز 3 قرار گرفته اند که این برنامه ها به حساب چندین سال پیگیری بیمار است و امکان بررسی کافی در مورد ایمنی سماگلوتید را فراهم می کند.
در کنار اثرات هدف آگونیست های GLP-1 از جمله کاهش سطح گلوکز و کاهش وزن هر اثر دیگری را می توان به عنوان یک اثر نامطلوب در نظر گرفت. بسیاری از اثرات نامطلوب در بین آگونیست های مصنوعی GLP-1 مختلف مشترک است، با این حال، تفاوت هایی رخ می دهد که می‌تواند به دلیل تفاوت در مشخصات فارماکوکینتیک (کوتاه اثر در مقابل طولانی مدت) و به دلیل تفاوت های ساختاری باشد.
مطالعات انجام شده در برنامه های SUSTAIN و PIONEER و COVT امکان دستیابی به اثرات نامطلوب را فراهم کرده‌است و براین اساس سماگلوتید تزریقی و خوراکی عوارض جانبی دستگاه گوارش شامل تهوع و استفراغ را بسته به میزان دوز مصرفی در 8/41-7 درصد از مصرف کنندگان به همراه داشته است، همچنین خطر ابتلا به سنگ کلیه را افزایش داده است. در یک مطالعه متاآنالیز، چندین آگونیست مصنوعی GLP-1 کوتاه‌مدت و طولانی‌مدت از نظر اثربخشی و نمایه عوارض جانبی مقایسه شد. در مقایسه با لیکسیسناتید، اگزناتید، لیراگلوتاید، آلبیگلوتید و دولاگلوتید، سماگلوتید با بالاترین میزان تهوع و استفراغ اما همچنین با بالاترین نرخ بهبود در کنترل قند خون و کاهش وزن همراه بود. این که آیا عوارض جانبی نادرتر مانند پانکراتیت، سرطان تیروئید، سرطان پانکراس، آسیب کلیه و ...در اثر مصرف این دسته از داروها بروز خواهند کرد یا خیر را می توان تنها با استفاده از داده های کوهورت مشاهده ای از گروه بسیار بزرگی از بیماران و زمان پیگیری طولانی تر پاسخ داد. از آنجایی که سماگلوتاید نسبتا جدید است، این داده ها هنوز در دسترس نیستند. و درحال حاضر نمی‌توان درخصوص اثرات مصرف آن بر سلامتی در طولانی مدت نظر قطعی داد.
در خصوص اثربخشی سماگلوتاید چهار کارآزمایی ۶۸ هفته ای مورد مطالعه قرار گرفته است. در چهار مطالعه، بیش از ۲۶۰۰ بیمار سماگلوتاید تا ۶۸ هفته دریافت کردند. نتایج نشان داد که نزدیک به ۷۰ درصد از شرکت کنندگان دارای اضافه وزن یا چاق که هفتگی سماگلوتاید دریافت می کردند توانستند به آستانه کاهش وزن ۱۰ درصدی برسند و ۳۲ درصد از شرکت کنندگان حداقل ۲۰ درصد از وزن اولیه خود را از دست دادند و به طور کلی سماگلوتاید به تنهایی توانسته بود به کاهش وزن 900 گرم تا 8/1 کیلوگروم در هفته کمک کند.
سماگلوتاید خوراکی یک بار در روز و حداقل ۳۰ دقیقه قبل از اولین وعده‌ی غذایی باید مصرف شود و شکل تزریقی آن نیز باید هفتگی و به صورت زیرجلدی تزریق شود.
نکته پایانی اینکه تجویز مصرف این دارو باید بعد از انجام بررسی های مربوط به سلامت و توسط متخصصین مربوطه انجام گیرد و همچنین در کنار یک رژیم غذایی کم کالری و فعالیت فیزیکی مناسب از فواید آن بهره برد.
References
. Smits MM and Van Raalte DH (2021) Safety of Semaglutide. Front. Endocrinol. 12:645563. doi: 10.3389/fendo.2021.645563.1
2. Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutid. Front Endocrinol (Lausanne) (2019) 10:155. doi: 10.3389/ fendo.2019.00155
3. Buckley ST, Bækdal TA, Vegge A, Maarbjerg SJ, Pyke C, Ahnfelt-Rønne J, et al. Transcellular Stomach Absorption of a Derivatized Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist. Sci Transl Med (2018) 10:eaar7047. doi: 10.1126/scitranslmed.aar7047
4. Overgaard R, Navarria A, Hertz C, Ingwersen S. Similar Efficacy and Gastrointestinal Tolerability Versus Exposure for Oral and Subcutaneous Semaglutide, in: The 55th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD Virtual Meeting), Abstract #777. Diabetologia (2019) 62:1–600. doi: 10.1007/s00125-019-4946-6
5. Sorli C, Harashima S, Tsoukas GM, Unger J, Karsbøl JD, Hansen T, et al. Efficacy and Safety of Once-Weekly Semaglutide Monotherapy Versus Placebo in Patients With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 1): A Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Multinational, Multicentre Phase 3a Trial. Lancet Diabetes Endocrinol (2017) 5:251–60. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30013-X.
6. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jodar E, Leiter LA, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes. N Engl J Med (2016) 375:1834–44. doi:1056/NEJMoa1607141
7. Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, Lüdemann J, Andreassen C, Navarria A, et al. Semaglutide Versus Dulaglutide Once Weekly in Patients With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 7): A Randomised, Open-Label, Phase 3b Trial. Lancet Diabetes Endocrinol (2018) 6:275–86. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30024-X.
8. Lingvay I, Catarig A-M, Frias JP, Kumar H, Lausvig NL, le Roux CW, et al. Efficacy and Safety of Once-Weekly Semaglutide Versus Daily Canagliflozin as Add-on to Metformin in Patients With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 8): A Double-Blind, Phase 3b, Randomised Controlled Trial. Lancet Diabetes.
9. Wegeberg A-ML, Hansen CS, Farmer AD, Karmisholt JS, Drewes AM, Jakobsen PE, et al. Liraglutide Accelerates Colonic Transit in People With Type 1 Diabetes and Polyneuropathy: A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. United Eur Gastroenterol J (2020) 8(6):695–704. doi: 10.1177/2050640620925968.
10. Lean MEJ, Carraro R, Finer N, Hartvig H, Lindegaard ML, Rössner S, et al. Tolerability of Nausea and Vomiting and Associations With Weight Loss in a Randomized Trial of Liraglutide in Obese, non-Diabetic Adults. Int J Obes (2014) 38:689–97. doi: 10.1038/ijo.2013.149.